發(fā)文機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
發(fā)文日期2024年01月16日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
施行日期2024年01月16日
效力級(jí)別部門(mén)規(guī)范性文件
一、 概述
國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)針對(duì)腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)安全性信息(包括警示語(yǔ)、不良反應(yīng)、禁忌和注意事項(xiàng)， 以及其他項(xiàng)下與安全性信息相關(guān)的內(nèi)容)的撰寫(xiě)指導(dǎo)原則，對(duì)說(shuō)明書(shū)中安全性相關(guān)信息缺少統(tǒng)一要求，創(chuàng)新藥在起草說(shuō)明書(shū)時(shí)缺乏基本的框架引導(dǎo)和撰寫(xiě)依據(jù)。境外已上市產(chǎn)品在境內(nèi)遞交上市注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)通常以原產(chǎn)國(guó)/境外批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)作為撰寫(xiě)中文說(shuō)明書(shū)的依據(jù)，但各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)說(shuō)明書(shū)安全性信息的撰寫(xiě)要求存在很大的差異。在此背景下，審評(píng)部門(mén)核準(zhǔn)說(shuō)明書(shū)時(shí)缺乏統(tǒng)一的審核原則，不同抗腫瘤藥物中文說(shuō)明書(shū)中安全性信息的呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)、撰寫(xiě)方式和涵蓋內(nèi)容無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化，即使同適應(yīng)癥同機(jī)制的藥物中文說(shuō)明書(shū)也不能遵循相同的撰寫(xiě)原則，易造成閱讀者產(chǎn)生困惑和誤解。
本技術(shù)指導(dǎo)原則以原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 2006 年3 月 15 日發(fā)布的《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定(局令第24號(hào))》，2006年5月10日印發(fā)的《化學(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》為基準(zhǔn)，按照藥品審評(píng)中心2022年5月20日發(fā)布的《化學(xué)藥品及生物制品說(shuō)明書(shū)通用格式和撰寫(xiě)指南》的要求，結(jié)合抗腫瘤藥物獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)過(guò)程中的具體考慮，為抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中【警示語(yǔ)】、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】的撰寫(xiě)原則、呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)、表述方式和數(shù)據(jù)來(lái)源提供標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)，并對(duì)說(shuō)明書(shū)中其他項(xiàng)下可能涉及的安全性信息提出撰寫(xiě)建議。
本技術(shù)指導(dǎo)原則適用于以抗腫瘤為治療目的的化學(xué)藥品和治療用生物制品(不包括細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品)。本技術(shù)指導(dǎo)原則中的觀點(diǎn)和建議僅代表藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)現(xiàn)階段的考慮，供藥物研發(fā)的申請(qǐng)人和研究者參考，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。應(yīng)用本技術(shù)指導(dǎo)原則時(shí)，還請(qǐng)同時(shí)參考國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(The International Council forHarmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticalsfor Human Use, ICH) 和其他國(guó)內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
二、警示語(yǔ)
(一)警示目的
對(duì)藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)或極其重要的治療風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行特別強(qiáng)調(diào)，確保臨床醫(yī)生在處方前或用藥過(guò)程中知悉并給予特殊關(guān)注，盡可能避免風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生或盡早干預(yù)以降低風(fēng)險(xiǎn)程度。
(二)需要警示的情形
若存在對(duì)確保藥物獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡至關(guān)重要的安全性信息，或者醫(yī)護(hù)人員、藥師和患者在用藥前必須充分知曉方可做出正確治療決策的重要風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予以警示。原則上，警示語(yǔ)強(qiáng)調(diào)的安全性問(wèn)題應(yīng)在臨床試驗(yàn)和/或上市后經(jīng)驗(yàn)中已經(jīng)觀察到，且有充分證據(jù)表明與藥物具有明確相關(guān)性。特殊情況下，根據(jù)機(jī)制分析和動(dòng)物研究結(jié)果預(yù)測(cè)藥物用于某類(lèi)患者時(shí)將發(fā)生嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，或同機(jī)制/同靶點(diǎn)藥物用藥經(jīng)驗(yàn)中表現(xiàn)出機(jī)制相關(guān)的嚴(yán)重安全性問(wèn)題，且無(wú)充分證據(jù)表明本藥物在臨床應(yīng)用中可避免相應(yīng)治療風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，即使尚未在臨床用藥過(guò)程中觀察到相關(guān)事件，也可考慮予以警示。
引發(fā)下述結(jié)局的不良反應(yīng)，且缺乏有效的預(yù)防和管理手段，或預(yù)防和管理手段有限且實(shí)施難度較大時(shí)，應(yīng)將相應(yīng)的安全性信息寫(xiě)入“警示語(yǔ)”部分：
1、 導(dǎo)致死亡、永久殘疾或者失能、出生缺陷這類(lèi)嚴(yán)重結(jié)局的不良反應(yīng)。
2、 未造成上述嚴(yán)重結(jié)局，但對(duì)患者生命造成嚴(yán)重威脅(例如導(dǎo)致患者急性心肌梗死，雖經(jīng)搶救存活但致死風(fēng)險(xiǎn)高)或?qū)ι钯|(zhì)量帶來(lái)持久性嚴(yán)重影響(例如存在引起重度慢性疼痛的風(fēng)險(xiǎn))，對(duì)藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)比帶來(lái)實(shí)質(zhì)性負(fù)面影響的不良反應(yīng)。
需考慮是否將以下安全性信息寫(xiě)入抗腫瘤藥物“警示語(yǔ)”部分：
1、 必須采取非常規(guī)措施以降低導(dǎo)致嚴(yán)重結(jié)局的不良反應(yīng)的發(fā)生率或其嚴(yán)重程度，方能確保藥物的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。例如：伴發(fā)特殊疾病或具有特殊基因突變的患者接受藥物治療后會(huì)發(fā)生嚴(yán)重結(jié)局，需在用藥前排除特殊疾病或進(jìn)行基因篩查；需要為患者配備非常規(guī)藥物或設(shè)施以預(yù)防或治療嚴(yán)重不良反應(yīng)； 等。
2、 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明藥物用于已批準(zhǔn)或擬批準(zhǔn)適應(yīng)癥以外的某一類(lèi)患者或某一種情形時(shí)，預(yù)期個(gè)體接受該藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)極可能大于獲益，因此必須對(duì)醫(yī)生和患者提供明確的信息以絕對(duì)避免這類(lèi)超適應(yīng)癥使用，可考慮在警示語(yǔ)中加以強(qiáng)調(diào)。
不同類(lèi)型或不同階段的惡性腫瘤對(duì)患者預(yù)期生存時(shí)間、生活質(zhì)量的影響差異很大，因此某一類(lèi)治療風(fēng)險(xiǎn)對(duì)整體獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)論的影響也不盡相同。對(duì)于絕大多數(shù)不良反應(yīng)而言，不能直接依據(jù)不良反應(yīng)的類(lèi)型判斷是否需寫(xiě)入“警示語(yǔ)”(例如：在缺少其他背景信息的情況下，討論“間質(zhì)性肺病”或“嚴(yán)重感染”是否應(yīng)該被寫(xiě)入“警示語(yǔ)”中是無(wú)法得出結(jié)論的)，必須綜合考慮不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、嚴(yán)重事件的發(fā)生比例、事件轉(zhuǎn)歸、腫瘤的疾病特征和預(yù)期的治療獲益大小。
(三)撰寫(xiě)要求
警示語(yǔ)是對(duì)符合上述情形的藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)和/或極其重要的治療風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行摘要和警告。撰寫(xiě)格式應(yīng)符合《化學(xué)藥品及生物制品說(shuō)明書(shū)通用格式和撰寫(xiě)指南》的要求，標(biāo)題部分可加粗以區(qū)別于正文，文字表述上應(yīng)該盡量簡(jiǎn)潔。
標(biāo)題：羅列需警示的風(fēng)險(xiǎn)名稱。
正文：按風(fēng)險(xiǎn)名稱設(shè)小標(biāo)題，小標(biāo)題后根據(jù)已有的研究數(shù)據(jù)簡(jiǎn)述導(dǎo)致嚴(yán)重結(jié)局的相關(guān)事件及其發(fā)生率，高風(fēng)險(xiǎn)因素，預(yù)防和/或處理措施。若為根據(jù)機(jī)制分析、動(dòng)物研究和/或同類(lèi)產(chǎn)品用藥經(jīng)驗(yàn)提出的風(fēng)險(xiǎn)警示，在篇幅允許的情況下可簡(jiǎn)述風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制。若獲批多個(gè)適應(yīng)癥且不同適應(yīng)癥需警示內(nèi)容不完全一致，可在陳述完共有警示內(nèi)容后再按適應(yīng)癥分述其特有的警示內(nèi)容?？膳c說(shuō)明書(shū)中詳述相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的其他章節(jié)進(jìn)行交叉引用。
附1提供了一則警示語(yǔ)的示例。
三、不良反應(yīng)
應(yīng)在【不良反應(yīng)】項(xiàng)下科學(xué)全面地呈現(xiàn)藥物在臨床試驗(yàn)和上市后用藥經(jīng)驗(yàn)中的安全性特征，關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生類(lèi)型、頻率和嚴(yán)重程度，突出高發(fā)生率、嚴(yán)重、臨床上需要特別關(guān)注或其他重要的不良反應(yīng)。【不良反應(yīng)】部分應(yīng)該提供以下信息：藥物安全性數(shù)據(jù)的來(lái)源，藥物整體安全性特征，最常發(fā)生的不良反應(yīng)(按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn) [CTCAE]評(píng)定的所有級(jí)別及≥3 級(jí)不良反應(yīng))、嚴(yán)重不良反應(yīng)、臨床上需要特別關(guān)注或其他重要的不良反應(yīng)及其發(fā)生率 (發(fā)生事件人數(shù)在總暴露人數(shù)中的實(shí)際占比)或發(fā)生頻率(根據(jù)發(fā)生率進(jìn)行分類(lèi)表述，例如常見(jiàn)、罕見(jiàn)等)。原則上，【不良反應(yīng)】項(xiàng)下應(yīng)該呈現(xiàn)無(wú)法排除與藥物存在因果關(guān)系的藥物不良反應(yīng)，特殊情況下也可能基于審評(píng)人員的考慮或申請(qǐng)人的建議呈現(xiàn)不良事件的發(fā)生情況。不良事件與研究藥物相關(guān)性的判定原則不在本指導(dǎo)原則內(nèi)容涵蓋范圍內(nèi)。
【不良反應(yīng)】項(xiàng)通常分兩部分撰寫(xiě)。
(一)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
1、 暴露情況
應(yīng)概述臨床試驗(yàn)中的整體暴露情況。關(guān)注接受藥物治療的整體受試者人數(shù)，可根據(jù)實(shí)際情況對(duì)其中獲批適應(yīng)癥受試者人數(shù)、按照推薦劑量接受治療的受試者人數(shù)、接受單藥/聯(lián)合方案治療的受試者人數(shù)進(jìn)行額外說(shuō)明。關(guān)注暴露時(shí)間和劑量強(qiáng)度，必要時(shí)，可對(duì)按照推薦方案接受治療的受試者的暴露周期數(shù)/時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行總結(jié)(按固定周期給藥時(shí)說(shuō)明按計(jì)劃接受所有周期治療數(shù)的受試者人數(shù)或比例；需要持續(xù)給藥時(shí)提供暴露時(shí)間超過(guò)一定時(shí)長(zhǎng) [例如 6/12/24 個(gè)月]的受試者人數(shù)或比例)。
2、 不良反應(yīng)的具體呈現(xiàn)
《抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總指導(dǎo)原則》詳細(xì)闡明了針對(duì)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總原則的觀點(diǎn)，并且明確抗腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中【不良反應(yīng)】項(xiàng)下的安全性數(shù)據(jù)“可按每項(xiàng)臨床試驗(yàn)單獨(dú)總結(jié)，也可根據(jù)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總進(jìn)行估算”，申請(qǐng)人/上市許可持有人可以根據(jù)藥物累積的安全性數(shù)據(jù)量和藥物的安全性特征選擇適宜的呈現(xiàn)方式，避免不必要的數(shù)據(jù)堆砌。適用時(shí)，可在呈現(xiàn)數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)前對(duì)藥物的安全性特征進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)，例如：在臨床試驗(yàn)中觀察到的最常發(fā)生的藥物不良反應(yīng)(應(yīng)說(shuō)明發(fā)生率定義，例如發(fā)生率≥10%)有白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞減少癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板計(jì)數(shù)降低和貧血；最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺部感染和間質(zhì)性肺病；導(dǎo)致劑量暫停、劑量下調(diào)和永久停藥的最主要的不良反應(yīng)為肺部感染和間質(zhì)性肺病。必要時(shí)，可以基于審評(píng)人員的考慮或申請(qǐng)人的建議，提供臨床試驗(yàn)中的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常事件列表作為不良反應(yīng)的補(bǔ)充。蛋白質(zhì)類(lèi)治療用生物制品應(yīng)該提供“免疫原性”相關(guān)信息，包括抗藥抗體(ADA)和中和性抗體(EA)的發(fā)生情況，以及 ADA對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和有效性的影響。需要持續(xù)使用至疾病進(jìn)展或不能耐受的抗腫瘤藥物，應(yīng)關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與治療時(shí)長(zhǎng)之間的相關(guān)性。
①如采用對(duì)每項(xiàng)臨床試驗(yàn)單獨(dú)總結(jié)的呈現(xiàn)方式：通常僅對(duì)關(guān)鍵性注冊(cè)研究的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行單獨(dú)總結(jié)。在安排臨床研究的撰寫(xiě)順序時(shí)應(yīng)考慮各項(xiàng)臨床試驗(yàn)所支持適應(yīng)癥之間的相關(guān)性。為便于理解，建議簡(jiǎn)要說(shuō)明每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則和受試者的一般情況。采用適宜的呈現(xiàn)方式(文字、列表或兩者相結(jié)合)，對(duì)藥品的高發(fā)生率不良反應(yīng)、高發(fā)生率CTCAE≥3 級(jí)不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)、導(dǎo)致劑量調(diào)整/暫停/永久停藥的不良反應(yīng)及其發(fā)生率進(jìn)行陳述。隨機(jī)對(duì)照研究應(yīng)同時(shí)提供試驗(yàn)組和對(duì)照組的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)便于比較。不同藥物的說(shuō)明書(shū)可根據(jù)藥物的安全性特征和目標(biāo)人群對(duì)不良反應(yīng)的耐受程度，采用不同的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)“高發(fā)生率”進(jìn)行定義，可將接受試驗(yàn)藥物的受試者中不良反應(yīng)發(fā)生率高于基于醫(yī)學(xué)判斷的某一數(shù)值作為呈現(xiàn)的依據(jù)，也可將試驗(yàn)組相比對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率升高的程度作為呈現(xiàn)的依據(jù)。
②如采用多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總的呈現(xiàn)方式：原則上，應(yīng)將安全性數(shù)據(jù)截止日期前所有可提供安全性數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)(正在開(kāi)展的雙盲研究屬于不可提供安全性數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn))中接受至少一次藥物治療的受試者均納入分析范圍，可根據(jù)臨床試驗(yàn)實(shí)際納入人群及給藥方案與已批準(zhǔn)/擬批準(zhǔn)適應(yīng)癥及用法用量的關(guān)系，確定不良反應(yīng)匯總分析的數(shù)據(jù)來(lái)源?？砂凑詹涣挤磻?yīng)的發(fā)生頻率進(jìn)行分類(lèi)表述，建議采用國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)推薦的分類(lèi)方式，即：十分常見(jiàn)(≥10% ), 常見(jiàn)(1% ~10%, 含1% ), 偶見(jiàn)(0.1% ~1%, 含0.1% ), 罕見(jiàn)(0.01% ~0.1%, 含0.01% ), 十分罕見(jiàn)(<0.01%)。也可提供匯總后發(fā)生率高于某一數(shù)值的各項(xiàng)不良反應(yīng)及其具體發(fā)生率。建議按照 MedDRA 系統(tǒng)器官分類(lèi)(SOC)和首選術(shù)語(yǔ)(PT)(少數(shù)情況下也可能使用較低級(jí)別或特殊的術(shù)語(yǔ))列表呈現(xiàn)，提供CTCAE所有級(jí)別和≥3級(jí)不良反應(yīng)的相關(guān)信息，對(duì)導(dǎo)致死亡結(jié)局的不良反應(yīng)進(jìn)行特殊標(biāo)注。推薦采用列表呈現(xiàn)，附2樣表可供參考。
3、 特別關(guān)注或其他重要的不良反應(yīng)
可根據(jù)藥物的作用機(jī)制和預(yù)期治療風(fēng)險(xiǎn)，確定需“特別關(guān)注的不良反應(yīng)”進(jìn)行重點(diǎn)敘述。例如以 CD3 為靶點(diǎn)之一的雙特異抗體，將“細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)”和“免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)性神經(jīng)毒性綜合征 (ICANS)”列為“特別關(guān)注的不良反應(yīng)”，并提供臨床試驗(yàn)期間觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度等相關(guān)信息。
臨床試驗(yàn)中觀察到部分不良反應(yīng)發(fā)生率較低而未被列為“高發(fā)生率/常見(jiàn)不良反應(yīng)”，但申請(qǐng)人/上市許可持有人或?qū)徳u(píng)部門(mén)認(rèn)為有必要在說(shuō)明書(shū)中提供相關(guān)信息，則可作為“其他重要的不良反應(yīng)”加以敘述。例如在伊布替尼說(shuō)明書(shū)的【不良反應(yīng)】項(xiàng)下，將“心律失常類(lèi)疾病”列為“其他重要的不良反應(yīng)”進(jìn)行特別說(shuō)明。
(二)上市后經(jīng)驗(yàn)
藥物獲批上市后的臨床應(yīng)用過(guò)程中，可能報(bào)告臨床試驗(yàn)中未曾發(fā)現(xiàn)/報(bào)告且具有臨床意義的不良反應(yīng)，應(yīng)該在“上市后經(jīng)驗(yàn)”中如實(shí)反映。自發(fā)報(bào)告是收集上市后經(jīng)驗(yàn)中的不良反應(yīng)最常見(jiàn)的報(bào)告途徑，因此通常不能對(duì)上市后收集到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行準(zhǔn)確地估算，對(duì)嚴(yán)重程度和相關(guān)性的評(píng)估也存在局限性。若在藥物上市后明確觀察到不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度或發(fā)生頻率顯著高于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，也應(yīng)在“上市后經(jīng)驗(yàn)”中進(jìn)行提示。
撰寫(xiě)“上市后經(jīng)驗(yàn)”部分時(shí)可根據(jù)內(nèi)容多少采用適宜的呈現(xiàn)形式，例如清單、列表、文字描述或上述形式相結(jié)合的方式。如果不能準(zhǔn)確提供上市后報(bào)告不良反應(yīng)的發(fā)生率，應(yīng)說(shuō)明其發(fā)生率/發(fā)生頻率為“未知 (無(wú)法通過(guò)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行估算) ”。
四、禁忌
當(dāng)有充分的證據(jù)表明，藥物用于某一人群/情形時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)必然超過(guò)獲益，應(yīng)該將這類(lèi)人群/情形列為禁忌。充分的證據(jù)可以來(lái)自臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)論，也可以是基于動(dòng)物研究和同類(lèi)藥物臨床研究數(shù)據(jù)的可靠推測(cè)。不確定的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)或臨床研究中的缺失信息不應(yīng)成為提出禁忌的依據(jù)。
在撰寫(xiě)【禁忌】項(xiàng)時(shí)，可以從以下維度進(jìn)行梳理：特殊人群(肝功能、腎功能、年齡、妊娠、哺乳期等)，合并癥，過(guò)敏原，合并用藥，特殊的生物標(biāo)志物等。
對(duì)于超敏反應(yīng)，建議只有在臨床試驗(yàn)中觀察到了符合臨床定義的嚴(yán)重超敏反應(yīng)，或可通過(guò)同類(lèi)藥物或含相同輔料藥物的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行合理推測(cè)，且判斷存在過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的患者接受藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)將超過(guò)預(yù)期獲益時(shí)，才將“已知對(duì)本品或輔料過(guò)敏的患者”列為禁忌。應(yīng)同時(shí)在【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下對(duì)“過(guò)敏反應(yīng)”相關(guān)信息進(jìn)行描述。
【禁忌】部分按禁用人群/情形逐條陳述。應(yīng)采用簡(jiǎn)潔的語(yǔ)言對(duì)禁用人群的特征和禁用情形進(jìn)行清晰描述，應(yīng)直接使用“禁用”表述，不使用“不應(yīng)用于”、“不推薦用于”或“慎用”等可能引發(fā)歧義的表述。不應(yīng)在【禁忌】項(xiàng)下提供詳細(xì)的安全性信息或?qū)迷蜻M(jìn)行說(shuō)明，而應(yīng)該在說(shuō)明書(shū)中其他項(xiàng)下提供禁用人群和禁用情形的具體依據(jù)，【禁忌】部分應(yīng)與相關(guān)章節(jié)(例如【注意事項(xiàng)】、【藥物相互作用】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】等)進(jìn)行交叉引用。若尚無(wú)證據(jù)表明藥物存在禁忌人群/情形， 應(yīng)注明“無(wú)”。
五、注意事項(xiàng)
【注意事項(xiàng)】中呈現(xiàn)的內(nèi)容由藥物安全性信息提煉而來(lái)，對(duì)嚴(yán)重的或具有臨床意義的治療風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行強(qiáng)調(diào)，引起醫(yī)護(hù)人員及患者關(guān)注，并向其提供有效的管理和處理建議，以達(dá)到降低治療風(fēng)險(xiǎn)和/或增加治療獲益的目的。與【不良反應(yīng)】部分相比，【注意事項(xiàng)】部分更加強(qiáng)調(diào)為醫(yī)護(hù)人員提供有助于對(duì)治療風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、預(yù)防和干預(yù)的信息。
(一)撰寫(xiě)原則
【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下呈現(xiàn)的內(nèi)容可以是一種不良反應(yīng)(例如發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、QT間期延長(zhǎng)、胰腺炎)，可以是按照合理原則將相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行合并后的一類(lèi)治療毒性(例如神經(jīng)系統(tǒng)毒性、骨髓抑制、心律失常)，也可以是需要提醒醫(yī)護(hù)人員關(guān)注的特殊問(wèn)題(例如繼發(fā)惡性腫瘤、對(duì)駕駛和使用機(jī)械能力的影響、對(duì)免疫接種的影響、對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響)。一般而言，【注意事項(xiàng)】中呈現(xiàn)的治療風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該與藥物具有合理的相關(guān)性，但必要時(shí)，潛在的重要風(fēng)險(xiǎn)也可以列為注意事項(xiàng)。
由于需要醫(yī)護(hù)人員或患者充分知曉，必要時(shí)還需采取常規(guī)臨床診療之外的臨床干預(yù)，以下安全性信息(包括但不限于)可被列為注意事項(xiàng)：
①嚴(yán)重不良反應(yīng)：導(dǎo)致死亡或危及生命、永久殘疾或者失能、出生缺陷等嚴(yán)重結(jié)局的不良反應(yīng)。
②對(duì)患者生活質(zhì)量、社會(huì)功能造成持久性嚴(yán)重影響，或給患者帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)的不良反應(yīng)。例如停藥后不能恢復(fù)的長(zhǎng)期失眠、慢性疼痛、高血壓、糖尿病等。
③常見(jiàn)且具有臨床意義和/或需要臨床干預(yù)的非嚴(yán)重性不良反應(yīng)。例如，隨著對(duì)治療用生物制品輸液相關(guān)反應(yīng)或CRS管理能力的不斷提高，新藥臨床試驗(yàn)中相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生逐漸得到控制，但這類(lèi)事件的發(fā)生情況和管理建議仍然應(yīng)該被保留在說(shuō)明書(shū)的【注意事項(xiàng)】中。
④基于機(jī)制分析、動(dòng)物研究數(shù)據(jù)和/或同類(lèi)產(chǎn)品已確定的重要風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行合理推測(cè)，判斷藥物具有的潛在重要風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)楦鞣N原因，例如臨床試驗(yàn)整體暴露樣本量低、臨床試驗(yàn)排除了具有高風(fēng)險(xiǎn)因素的人群，在臨床試驗(yàn)中未報(bào)告相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)，也需積極評(píng)估將該風(fēng)險(xiǎn)列為注意事項(xiàng)的必要性。
⑤在已批準(zhǔn)適應(yīng)癥以外的人群中觀察到的重要風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)這類(lèi)重要風(fēng)險(xiǎn)的披露可以避免藥物被超適應(yīng)癥應(yīng)用于高風(fēng)險(xiǎn)患者時(shí)，應(yīng)該在【注意事項(xiàng)】中包含相關(guān)信息。例如某藥物未被批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)，但臨床研究數(shù)據(jù)表明相比對(duì)照治療，MDS患者接受試驗(yàn)治療期間進(jìn)展為急性髓細(xì)胞白血病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。
⑥影響臨床決策和風(fēng)險(xiǎn)管理的其他問(wèn)題：重要的缺失信息、其他已上市的同機(jī)制/同類(lèi)別產(chǎn)品臨床經(jīng)驗(yàn)中未觀察到的重要治療風(fēng)險(xiǎn)、藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果產(chǎn)生干擾、藥物相互作用導(dǎo)致合并用藥風(fēng)險(xiǎn)增加、特殊人群風(fēng)險(xiǎn)增加等。
(二)撰寫(xiě)要求
以風(fēng)險(xiǎn)名稱作為小標(biāo)題，并按照風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度和對(duì)臨床影響的大小進(jìn)行排序。
建議按照以下結(jié)構(gòu)對(duì)各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行具體描述：①說(shuō)明該風(fēng)險(xiǎn)被寫(xiě)入【注意事項(xiàng)】的原因。例如有致死/致殘事件發(fā)生，≥3 級(jí)或嚴(yán)重事件發(fā)生率高。某些事件本身即構(gòu)成寫(xiě)入【注意事項(xiàng)】的理由，例如治療相關(guān)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、繼發(fā)惡性腫瘤、誘發(fā)內(nèi)源性功能性蛋白質(zhì)的EA 等；②最常見(jiàn)的相關(guān)臨床事件(首選術(shù)語(yǔ)或醫(yī)學(xué)概念)及其發(fā)生規(guī)律；③對(duì)治療的影響；④發(fā)生機(jī)制(如適用)；⑤具有高風(fēng)險(xiǎn)因素的人群；⑥預(yù)防/監(jiān)測(cè)/診療建議。附3提供了【注意事項(xiàng)】的示例。
六、其他項(xiàng)下的安全性信息
1、 特殊人群用藥：應(yīng)該在【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年用藥】項(xiàng)下對(duì)臨床試驗(yàn)中已經(jīng)觀察到的相應(yīng)人群的安全性信息加以總結(jié)，說(shuō)明這些特殊人群接受藥物治療是否存在額外風(fēng)險(xiǎn)。例如：在本品的臨床試驗(yàn)中，≥65歲的患者占 32.5%,≥75歲的患者占16.7%, 老年患者接受本品治療的安全性特征與年輕患者相似，但老年患者接受治療期間心律失常和心源性猝死的發(fā)生率較高，可能與老年患者合并服用抗心律失常藥物比例更高有關(guān)，故用于老年患者時(shí)應(yīng)詢問(wèn)合并用藥情況并在治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。若尚未針對(duì)特殊人群開(kāi)展臨床研究或有計(jì)劃地收集臨床數(shù)據(jù)，則在相應(yīng)項(xiàng)下說(shuō)明尚無(wú)/缺乏充足的人體研究數(shù)據(jù)，例如：針對(duì)“孕婦”說(shuō)明“尚無(wú)妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)”；【兒童用藥】項(xiàng)下說(shuō)明“尚未確定本品在18歲以下患者中的安全性和有效性”。
2、 藥物過(guò)量：對(duì)臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中超出推薦劑量的用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，適用時(shí)對(duì)最大的用藥劑量和是否發(fā)生嚴(yán)重的安全性問(wèn)題進(jìn)行陳述。若無(wú)藥物過(guò)量的臨床經(jīng)驗(yàn)，則說(shuō)明“人體臨床試驗(yàn)中尚無(wú)用藥過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)”。提供藥物過(guò)量時(shí)的處理建議，例如：需重點(diǎn)觀察的癥狀體征和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，是否有藥物過(guò)量時(shí)的專用解毒劑，是否可進(jìn)行血液透析等。
在撰寫(xiě)腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)的安全性信息時(shí)，“治療風(fēng)險(xiǎn)”的重要性、“重要的不良反應(yīng)”的確定、需特別提醒醫(yī)護(hù)人員和患者關(guān)注的安全性問(wèn)題，都需要基于目標(biāo)適應(yīng)癥的特征和治療獲益的大小綜合判定，應(yīng)在說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)和修訂過(guò)程中具體問(wèn)題具體分析。在藥物上市后，隨著醫(yī)護(hù)人員和患者對(duì)藥物的了解越來(lái)越深入，腫瘤藥物說(shuō)明書(shū)中的安全性信息極有可能發(fā)生變更：風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)可能上升為確定的重要風(fēng)險(xiǎn)，上市初期被判定為“對(duì)確保藥物呈現(xiàn)正向的獲益風(fēng)險(xiǎn)比至關(guān)重要的安全性信息”也可能被認(rèn)為無(wú)需繼續(xù)警示。應(yīng)在藥物的全生命周期中對(duì)其獲益風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)評(píng)價(jià)，維護(hù)說(shuō)明書(shū)安全性信息的準(zhǔn)確性和可靠性。
