發(fā)文機關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2018年11月
時效性現(xiàn)行有效
施行日期2018年11月
效力級別部門規(guī)范性文件
一、概述
本指導原則主要適用于在我國研發(fā)的創(chuàng)新的雙相障礙治療藥物，著重對確證性臨床試驗設(shè)計的考慮要點提出建議，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。有關(guān)創(chuàng)新藥研發(fā)共性原則的內(nèi)容，例如臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導原則的范疇。
應(yīng)用本指導原則時，請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GoodClinicalPractice，GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（TheInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導原則。
本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。
二、基本原則
與其他創(chuàng)新藥一樣，雙相障礙治療藥物的臨床研發(fā)也應(yīng)本著“以說明書為目標導向”的臨床研究模式。整個臨床研究計劃要設(shè)定明確的終極目標與清晰的研究路徑，每個具體的臨床試驗應(yīng)有明確的研究目的。
在每個臨床試驗結(jié)束后，應(yīng)及時進行階段性獲益與風險評估，以決定終止或繼續(xù)進行臨床研究。
臨床試驗應(yīng)科學地進行設(shè)計、實施和分析，保證試驗過程規(guī)范、結(jié)果科學可靠，并完整真實地呈現(xiàn)在臨床試驗報告中。
在設(shè)計雙相障礙治療藥物的臨床試驗時，建議咨詢有臨床研究經(jīng)驗的精神科臨床專家和統(tǒng)計學專家，討論確定試驗方案。
三、確證性試驗設(shè)計考慮要點
（一）研究目的
雙相障礙（BipolarDisorder，BD），又稱雙相情感障礙，一般是指既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類疾病。躁狂發(fā)作時，主要表現(xiàn)為情感高漲，興趣和動力增加，言語行為增多等；抑郁發(fā)作時，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減退，思維行為遲滯等；也可表現(xiàn)為混合特征。部分患者伴發(fā)精神病性癥狀、焦慮癥狀、軀體化癥狀等。
雙相障礙一般呈發(fā)作性病程，躁狂和抑郁常反復循環(huán)、交替往復或不規(guī)則等多樣形式出現(xiàn)，也可混合存在。通常，躁狂發(fā)作持續(xù)1周以上，抑郁發(fā)作持續(xù)2周以上。雙相障礙遵循“全病程治療”原則，包括急性期、鞏固期和維持期。急性期的治療目標是盡快控制發(fā)作相癥狀，爭取病情完全緩解；鞏固期的治療目標是保持急性期主要治療藥物的種類、劑量、用法不變，促使病情持續(xù)緩解；維持期的治療目標是防止疾病復發(fā)。通常，急性期治療持續(xù)6至8周；抑郁發(fā)作的鞏固期治療持續(xù)4至6個月，躁狂或混合發(fā)作的鞏固期治療持續(xù)2至3個月；維持期治療根據(jù)病情嚴重程度和發(fā)作特點等決定。
目前，治療雙相障礙的藥物主要包括心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥和抗抑郁藥。通常認為，單藥治療或聯(lián)合用藥均可作為雙相障礙患者的治療選擇。心境穩(wěn)定劑和具有心境穩(wěn)定作用的抗精神病藥作為雙相障礙的基礎(chǔ)治療藥物。根據(jù)臨床治療需求，允許其他藥物作為增效治療藥物聯(lián)合用藥，比如，抗抑郁藥聯(lián)合心境穩(wěn)定劑用于雙相障礙抑郁發(fā)作。
綜上，雙相障礙治療藥物的確證性臨床試驗的研究目的可以劃分為以下四種情況：
第一種，證明單藥（試驗藥）對雙相障礙雙相發(fā)作（躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作）均具有治療作用。
第二種，證明單藥（試驗藥）對雙相障礙單相發(fā)作（躁狂發(fā)作或抑郁發(fā)作）具有治療作用。
第三種，證明聯(lián)合用藥（試驗藥與基礎(chǔ)治療藥物合用）對雙相障礙雙相發(fā)作（躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作）均具有治療作用。
第四種，證明聯(lián)合用藥（試驗藥與基礎(chǔ)治療藥物合用）對雙相障礙單相發(fā)作（躁狂發(fā)作或抑郁發(fā)作）具有治療作用。
原則上，四種情況均需要在確證藥物緩解發(fā)作相急性期癥狀且短期安全性良好的基礎(chǔ)上，進一步開展證明藥物預防雙相障礙反復發(fā)作和相對長期安全性的臨床試驗。
藥物對輕躁狂的治療作用可通過對躁狂的治療作用外推獲得。對輕躁狂的治療作用不作為獨立研究目的。
（二）受試者
建議采用國際疾病分類（InternationalClassificationofDiseases，ICD）或精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊（TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，DSM）診斷系統(tǒng)進行受試人群的篩選。
建議采用基于ICD和DSM系統(tǒng)開發(fā)的、已被廣泛驗證的診斷性量表作為診斷標準化工具，如《DSM精神疾病用臨床定式檢查》（StructuredClinicalInterviewforDSMDisorders，SCID）或《簡明國際神經(jīng)精神訪談》（Mini-internationalNeuropsychiatricInterview，M.I.N.I.）。
基于DSM-5診斷系統(tǒng)，存在雙相I型障礙和雙相II型障礙兩種常見的雙相障礙分型。雙相I型障礙是指至少包括一次躁狂發(fā)作，常伴有一次或多次抑郁發(fā)作。雙相II型障礙是指至少包括一次抑郁發(fā)作和一次輕躁狂發(fā)作，從未有過躁狂發(fā)作。
在雙相障礙治療藥物的確證性臨床試驗中，應(yīng)根據(jù)研究目的選擇受試者。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙抑郁發(fā)作的治療作用，可以選擇雙相I型抑郁發(fā)作或雙相II型抑郁發(fā)作的患者。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙躁狂發(fā)作的治療作用，應(yīng)選擇雙相I型躁狂發(fā)作的患者。
基于量表評分的嚴重程度篩選與研究目的相關(guān)。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙抑郁發(fā)作的治療作用，通常建議漢密爾頓抑郁量表-17項（HamiltonRatingScaleforDepression，HAMD-17）評分≥18分，或蒙哥馬利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery-?sbergDepressionRatingScale，MADRS）評分≥22分。如果研究目的是證明藥物對雙相障礙躁狂發(fā)作的治療作用，通常建議Young躁狂量表（YoungManiaRatingScale）評分≥20分。
如果選擇其他診斷系統(tǒng)、診斷標準化工具、基于量表評分的嚴重程度篩選標準等，應(yīng)在試驗方案中闡述依據(jù)。
（三）試驗類型
雙相障礙治療藥物的確證性臨床試驗應(yīng)包括證明藥物能夠緩解發(fā)作相急性期癥狀和藥物能夠預防雙相障礙反復發(fā)作兩個部分。
1. 短程試驗
短程試驗的主要目的是證明藥物緩解發(fā)作相急性期癥狀的作用。如果研究目的是針對躁狂發(fā)作，觀察期（雙盲治療期）通常不少于4周；如果研究目的是針對抑郁發(fā)作，觀察期（雙盲治療期）通常不少于6周。
2. 長程試驗
長程試驗的主要目的是證明藥物預防雙相障礙反復發(fā)作的作用。通常，長程試驗有以下兩種設(shè)計方法：
平行對照試驗：可以是短程試驗的延續(xù)。如果研究目的針對躁狂發(fā)作，觀察期通常不少于8周；如果研究目的針對抑郁發(fā)作，觀察期通常不少于16周。
隨機撤藥試驗：隨機撤藥試驗分為兩個階段。
第一階段：所有受試者均服用試驗藥物，采用開放、非對照設(shè)計，建議持續(xù)治療6至8周（包括滴定導入期和至少4至6周的劑量穩(wěn)定期）。
第二階段：符合要求的受試者進入雙盲期，隨機分入試驗藥組或安慰劑組，觀察兩組的復發(fā)情況。受試者持續(xù)接受治療直至達到預先規(guī)定的復發(fā)標準或研究結(jié)束標準，如在觀察到多少起復發(fā)事件之后結(jié)束試驗或期中分析結(jié)果陽性（試驗藥組優(yōu)于安慰劑組）的情況下結(jié)束試驗。
本指導原則中建議的觀察期并非強制規(guī)定的截止時間點，建議根據(jù)藥物特征和研究目的，確定合理的觀察期，并在試驗方案中闡述依據(jù)。
（四）評估指標
目前，無論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗中，對雙相障礙嚴重程度及藥物療效的評估尚缺乏可靠的客觀指標。使用經(jīng)過驗證的具有良好信效度的量表是目前通行的評估方法。
目前，建議在雙相障礙藥物臨床試驗中采用Young躁狂量表作為躁狂發(fā)作主要療效指標評估工具，采用HAMD或MADRS
作為抑郁發(fā)作主要療效指標評估工具。
根據(jù)研究目的、藥物特征和適應(yīng)癥特點等，可以選擇其他量表作為次要療效指標評估工具，如臨床總體印象量表、焦慮評價量表、性功能評價量表、生活質(zhì)量評價量表、社會經(jīng)濟學評價量表等。在試驗方案中，應(yīng)闡述所選擇的量表的合理性依據(jù)。
通常，建議以試驗觀察終點相對于基線的主要療效指標（量表評分）的變化值作為短程試驗最主要的統(tǒng)計學分析對象，其統(tǒng)計學分析結(jié)果作為評價藥物急性期療效的最主要的依據(jù)。在以藥物的維持療效為研究目的的長程試驗中，根據(jù)試驗設(shè)計，可以采用短程試驗主要療效指標的延續(xù)觀察或者采用復發(fā)相關(guān)指標作為主要療效指標。
有效率、緩解率和復發(fā)（復燃）率作為人群獲益的指標，在藥品上市后的臨床診療實踐中具有重要的指導與參照意義。因此，基于主要療效指標（量表評分）計算所得的有效率、緩解率和復發(fā)（復燃）率通常作為關(guān)鍵次要療效指標，是評價藥物療效的支持性依據(jù)。
有效是指治療后癥狀減輕，代表出現(xiàn)了有臨床意義的療效。通常，以主要療效指標（量表評分）變化率≥50%來定義。
緩解是指治療后癥狀幾乎完全消失或完全消失。通常以主要療效指標（量表評分）達到某個數(shù)值來定義，如Young躁狂量表評分≤5分；HAMD-17評分≤7分或MARDS評分≤12分。
復發(fā)是指在經(jīng)過一段沒有或幾乎沒有癥狀的時間后，主要精神病性癥狀的重新出現(xiàn)。在藥物臨床試驗中，復發(fā)能夠較全面和確切的反映疾病與藥物治療效果之間的關(guān)系。復燃是指本次發(fā)作時的癥狀在停止藥物治療后即刻或幾乎即刻再次出現(xiàn)或加重，通常用于描述用藥時間過短（相對不當?shù)闹委熜袨椋┮灾劣诎Y狀未達到良好控制的情況。無論是復發(fā)還是復燃都是具有臨床意義的指標，可以根據(jù)藥物特點和研究目的進行選擇，需在試驗方案中闡述合理依據(jù)并給出明確的量化標準。
轉(zhuǎn)相是指處于抑郁/躁狂相發(fā)作的患者在治療（包括藥物或其他物理治療）期間出現(xiàn)符合躁狂或輕躁狂/抑郁發(fā)作的癥狀，符合癥狀及病程標準，并且癥狀持續(xù)時間超過了抑郁/躁狂相治療藥物的效應(yīng)持續(xù)時間。
目前沒有統(tǒng)一的對于雙相障礙有效（率）、緩解（率）、復發(fā)（率）、復燃（率）、轉(zhuǎn)相（率）等指標的量化標準。建議進行充分調(diào)研和文獻匯總，結(jié)合臨床經(jīng)驗與專家共識，確定明確的可操作性的量化標準，在試驗方案中進行闡述，并提供依據(jù)。
雙相障礙治療藥物常見的安全性風險包括但不限于：自殺風險、體重與代謝異常、錐體外系反應(yīng)、心血管安全性風險、性功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液學異常、撤藥現(xiàn)象和藥物依賴性等。在臨床試驗中，建議對已知安全性風險進行監(jiān)測，同時，根據(jù)藥物藥理學機制及受試者特征，對潛在的其他安全性風險進行監(jiān)測。
（五）對照藥
建議根據(jù)研究目的、試驗設(shè)計類別、評估指標等合理選擇對照藥。如果采用優(yōu)效設(shè)計，對照藥可以是陽性藥或安慰劑。如果采用非劣效設(shè)計，對照藥應(yīng)包括陽性藥和安慰劑，即三臂試驗。在三臂試驗中，安慰劑可以作為內(nèi)部質(zhì)量控制的標準，保證研究結(jié)果的可靠性。
通常，陽性對照藥建議選擇藥理學機制相似的藥物。全新靶點/機制藥物的試驗，可以選擇國內(nèi)已上市的、臨床應(yīng)用廣泛的、有循證證據(jù)的安全有效治療藥物作為陽性對照藥。如有原研藥品，建議作為首選。
安慰劑對照的臨床試驗應(yīng)嚴格執(zhí)行試驗方案規(guī)定的退出與終止程序，最大程度地降低受試者風險。必要時，可考慮在嚴密管理與監(jiān)測的精神科病房內(nèi)開展安慰劑對照的臨床試驗。
（六）合并治療
建議對臨床試驗中的合并用藥進行明確嚴格的規(guī)定。對于允許使用的合并用藥，無論是試驗前即可服用還是試驗中允許服用的，均應(yīng)明確其使用條件，列出可接受的劑量范圍及使用期限。
心理咨詢、支持性心理治療和康復治療等是精神科臨床治療中常見的輔助治療方式。改良電抽搐治療（ModifiedElectronconvulsiveTherapy，MECT）等物理治療，以及光照治療、音樂療法、運動療法、針灸等其他治療方法也已在臨床上廣泛使用或開始使用（有些治療尚未獲批適應(yīng)癥）。這些方式本身可能對緩解癥狀有所助益，也可能會增加安慰劑效應(yīng)，從而影響對試驗藥物安全有效性的客觀評價，特別是當這些方式的運用在各個研究中心間不統(tǒng)一時。建議根據(jù)藥物特征及治療定位，預先在試驗方案中明確規(guī)定是否允許使用輔助治療方式，并對試驗過程中發(fā)生的所有輔助治療方式進行詳細記錄，在試驗結(jié)果分析時，討論其對藥物安全有效性評價的影響。
（七）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析
統(tǒng)計分析計劃中應(yīng)清晰描述主要指標和次要指標的定義，包括具體觀察和測量的方法、觀察時點、指標屬性。如果主要指標需要通過計算得到，則需給出相應(yīng)的計算公式。
臨床試驗的分析數(shù)據(jù)集一般包括意向治療分析（IntentiontoTreatAnalysis，ITT）/全分析集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）、符合方案集（PerProtocolSet，PPS）、安全性數(shù)據(jù)集（SafetySet，SS）。通常，建議同時采用FAS和PPS進行主要療效指標的統(tǒng)計分析，且要求對二者的結(jié)論進行比較分析。
安全性分析的資料主要來源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實驗室檢查結(jié)果等。建議對不良事件采用統(tǒng)一的編碼詞典進行編碼，比如藥事管理的標準醫(yī)學術(shù)語集（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA）。對不良事件的分析，應(yīng)按事件發(fā)生的頻數(shù)、頻次和發(fā)生率描述，進行組間發(fā)生率的比較。
期中分析的時點、具體實施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。對于確證性臨床試驗，原則上不得進行計劃外期中分析。
四、特殊考慮
（一）特殊人群試驗
1. 高齡/老年人群
50歲后首發(fā)的雙相障礙、雙相障礙患者進入老齡、繼發(fā)于軀體疾病或物質(zhì)依賴等的老年期雙相障礙在臨床中并不少見。建議根據(jù)臨床需求和藥物特點等，考慮在雙相障礙治療藥物的臨床試驗中納入部分高齡/老年人群或者單獨開展高齡/老年人群臨床試驗的必要性和可能性。
高齡/老年患者的藥代動力學和/或藥效學特性有可能與年輕成人患者存在差異。高齡/老年患者的給藥劑量，需有可靠的研究數(shù)據(jù)予以支持。
2. 兒科人群
雙相障礙主要發(fā)病于成人早期。在兒童中，特別是低齡兒童中患病率低，癥狀不典型，確診難度大。因此，不建議在＜6歲的兒科人群中開展雙相障礙治療藥物的臨床試驗。
應(yīng)首先在成人中開展確證性臨床試驗，證明藥物治療成人雙相障礙安全有效，之后，可以考慮擴展適應(yīng)癥范圍至兒科人群，具體方法參考相關(guān)指導原則。不建議在缺乏成人安全有效性數(shù)據(jù)時，直接在兒科人群中開展雙相障礙治療藥物的臨床試驗。由于篩選標準、評價標準及安全性監(jiān)測等方面難以達到充分一致，不建議在成人確證性臨床試驗中同時納入兒科人群患者。
在兒科人群中開展雙相障礙治療藥物的臨床試驗時，應(yīng)首先評估兒科人群的臨床表現(xiàn)與成人的相似性，考慮兒科人群中存在的一些與年齡相關(guān)的癥狀特點。
兒科人群的自殺風險是已知的精神科藥物安全性風險之一，在雙相障礙治療藥物的臨床試驗中應(yīng)重視對受試者自殺風險的監(jiān)測。
兒科人群的表達能力和對病癥的理解程度不如成人，在進行信息收集和報告的時候，應(yīng)采用適宜的交流手段和評估工具，如專為兒科人群開發(fā)的評估量表。
（二）增效治療試驗
增效治療（AugmentationTreatment）是指使用一種藥物增強另一種藥物的療效，僅在使用基礎(chǔ)治療藥物后癥狀緩解不充分時采用。通常，增效藥物單獨用于雙相障礙治療時不產(chǎn)生有臨床意義的癥狀改善或無法滿足治療要求。
在增效治療試驗中，應(yīng)納入對基礎(chǔ)治療藥物部分有效的患者，而不應(yīng)納入完全無效的患者。在試驗方案中需對“部分有效”的判定標準進行明確規(guī)定，并提供依據(jù)。
通常，在平行對照的增效治療試驗中，受試者在接受開放的基礎(chǔ)治療藥物的同時，隨機接受試驗藥（增效治療藥物）或安慰劑治療。在證明預防復發(fā)療效的隨機撤藥試驗中，受試者在接受開放的基礎(chǔ)治療藥物聯(lián)合增效治療藥物治療達到療效穩(wěn)定后，隨機接受基礎(chǔ)治療藥物或繼續(xù)保持穩(wěn)定時的聯(lián)合治療方案。
（三）數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察
臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（DataMonitoringCommittee，DMC）也稱為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會（DSMB；DSMC），由一組具備相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗的與試驗無任何利益關(guān)系的專業(yè)人員組成，定期對試驗數(shù)據(jù)進行分析評價。其職責是：確保受試者安全和利益；確保試驗數(shù)據(jù)的完整性和可信性；及時、準確地將試驗結(jié)果反饋到申辦方。
精神疾病患者往往屬于弱勢群體，為了保證受試者的權(quán)益，同時，為了確保試驗數(shù)據(jù)的完整性和可信性，建議在創(chuàng)新的雙相障礙治療藥物的臨床試驗中建立DMC。
（四）客觀檢測指標的應(yīng)用
鑒于雙相障礙病生理特征的復雜性，迄今為止，還沒有用于雙相障礙篩查或癥狀評估的客觀檢測指標被廣泛認可或被推薦使用在藥物臨床試驗中。但是，相關(guān)研究與探索已在逐步開展，比如藥物基因組學、生物標志物、神經(jīng)影像學、微生物學、神經(jīng)免疫等。
隨著知識與技術(shù)的進步，在有合理依據(jù)的前提下，可以考慮在雙相障礙治療藥物的臨床研發(fā)中納入生物標記物等客觀監(jiān)測指標。
