發(fā)文機關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2018年06月12日
時效性現(xiàn)行有效
施行日期2018年06月12日
效力級別部門規(guī)范性文件
一、前言
藥源性肝損傷，亦稱藥物性肝損傷（Drug-inducedliverinjury，DILI），是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物等所導致的肝臟損傷，為臨床常見的藥物不良反應之一，嚴重者可致急性肝衰竭甚至死亡。藥源性肝損傷已成為藥物研發(fā)包括中藥研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾的高度重視。
數(shù)千年來，中醫(yī)藥為中華民族防病治病與繁衍生息作出了歷史性貢獻，至今仍發(fā)揮著難以替代的作用。隨著中藥在全球范圍內(nèi)的廣泛應用，藥品不良反應監(jiān)測體系的不斷完善以及人們對藥品安全問題越來越重視，近年來以藥源性肝損傷為代表的中藥不良反應/事件頻發(fā)，為中藥新藥研發(fā)、中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展及臨床安全用藥帶來了重大挑戰(zhàn)。
長期以來，由于缺少特異性診斷指標，藥源性肝損傷主要采取排除性診斷，誤診率和漏診率較高。中藥因其本身復雜性、研究基礎薄弱、聯(lián)合用藥較普遍等因素，其肝損傷往往較為隱匿，肝損傷與中藥的因果關(guān)系難以厘清，加之人們對中藥存在“天然、無毒副作用”等認識誤區(qū)，研發(fā)者和企業(yè)對藥品不良反應尚未予以足夠的重視，中藥安全性風險防范與控制難度大。因此，亟需建立一套科學、客觀的中藥藥源性肝損傷評價與風險防控技術(shù)體系，從而更好地發(fā)現(xiàn)、規(guī)避和防范中藥藥源性肝損傷風險。
為此，國家藥品監(jiān)督管理局組織全國相關(guān)專業(yè)專家，融合醫(yī)學與藥學、臨床與科研等領域的國內(nèi)外專家共識和研究進展，以
加強藥品全生命周期風險管理為主要導向，起草制定了《中藥藥源性肝損傷臨床評價指導原則》，旨在指導和幫助相關(guān)機構(gòu)及人員有效捕捉和識別中藥藥源性肝損傷風險信號，科學評估患者肝損傷與中藥的因果關(guān)系，有效減少誤判，全面評估相關(guān)中藥的安全性以及風險與獲益情況，有針對性地制定中藥藥源性肝損傷風險防控措施，降低中藥新藥研發(fā)的失敗率及臨床使用風險，促進我國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。
本指導原則主要用于中藥全生命周期的藥源性肝損傷評價與風險管控，包括新藥研制和上市使用兩個階段，供中藥研發(fā)、生產(chǎn)、醫(yī)療和監(jiān)管機構(gòu)使用。其中，藥品上市許可持有人須履行好產(chǎn)品第一責任人的主體責任，加強產(chǎn)品的全生命周期管理，采取切實有效的風險控制措施，確保公眾用藥安全。
本指導原則中的中藥（含民族藥）是指在研和已上市的中藥制劑。臨床使用的中藥飲片、中藥配方顆粒、中藥提取物和民間草藥等，以及含中藥的保健品、中藥保健食品及相關(guān)輔料等可參考執(zhí)行。
中藥藥源性肝損傷領域尚有諸多問題亟待深入研究并加以解決，本指導原則將根據(jù)中藥藥源性肝損傷的研究進展和監(jiān)管需要不斷修訂和完善。
二、中藥藥源性肝損傷的定義及流行病學概況
（一） 中藥藥源性肝損傷的定義
中藥藥源性肝損傷是指由中藥本身和/或其代謝產(chǎn)物等所導致的肝臟損傷，屬于藥源性肝損傷的范疇，是臨床常見的中藥不良反應。
中藥藥源性肝損傷可分為固有型和特異質(zhì)型兩類。一般來說，固有型肝損傷與藥物劑量、療程等密切相關(guān)，個體差異不顯著，具有可預測性；特異質(zhì)型肝損傷與藥物劑量、療程等常無明
顯的相關(guān)性，與免疫、代謝、遺傳等機體因素關(guān)聯(lián)密切，個體差異較大，常常難以預測。
（二） 中藥藥源性肝損傷的流行病學概況
根據(jù)國外發(fā)表的流行病學數(shù)據(jù)，藥源性肝損傷在普通人群中的發(fā)生率估計介于1/100000～20/100000。目前國內(nèi)外中藥藥源性肝損傷的確切發(fā)生率尚不清楚，現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要通過統(tǒng)計中藥藥源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比來評判中藥藥源性肝損傷的形勢和趨勢，但不同國家和地區(qū)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)差異較大。來自美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡研究數(shù)據(jù)顯示，草藥和膳食補充劑引起的肝損傷快速增加，其肝損傷構(gòu)成比從2005年7%陡升至2012年19%。來自亞太的數(shù)據(jù)顯示，中草藥是韓國和新加坡引起藥源性肝損傷最為主要的藥物。我國較大樣本的單中心和多中心臨床回顧性研究表明，中藥藥源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比約為20%。目前尚缺乏多中心、大樣本的前瞻性藥物流行病學調(diào)查資料。
為了科學客觀地評判中藥藥源性肝損傷的總體形勢和趨勢，建議采取分層比較法統(tǒng)計藥源性肝損傷的中西藥構(gòu)成比，即：一級分類將導致肝損傷的藥物分為中藥、化學藥和生物制品；二級分類將中藥、化學藥、生物制品分別按功效或適應癥進行分類比較，如中藥可分為清熱解毒、活血化瘀等類別，相應地，化學藥可分為抗生素、抗腫瘤藥物等類別；三級分類將中藥、化學藥和生物制品的某一具體品種進行對比。有關(guān)中醫(yī)方藥類別的劃分參見《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》。
三、中藥藥源性肝損傷的主要風險因素
中藥藥源性肝損傷的風險因素較為復雜，應從藥物和機體及其相互作用等方面分析，特別是特異質(zhì)型肝損傷應考慮免疫、代謝、遺傳等機體因素的影響，以便更有針對性地獲取肝損傷風險
因素信息。中藥藥源性肝損傷評價時應排除藥品質(zhì)量不合格和用藥差錯等干擾因素。
（一） 藥物因素
1.中藥材、飲片及輔料的來源和質(zhì)量
同名異物、摻雜使假、炮制加工不當?shù)瘸３Ｊ怯绊懼兴幩幵葱愿螕p傷評價的重要干擾因素。在評價中藥藥源性肝損傷風險因素時，應綜合考察藥材基原、產(chǎn)地、藥用部位、采收時間和加工炮制方法，并嚴格控制雜質(zhì)、農(nóng)藥、重金屬殘留及微生物毒素等外源性污染物。此外，還應考慮中藥生產(chǎn)過程中所涉及的輔料，如炮制輔料、制劑輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器等因素的影響。
在考察中藥質(zhì)量安全性時，建議在常規(guī)質(zhì)量檢測基礎上，采用生物評價特別是生物效（毒）價、生物標志物等方法進行質(zhì)量評價與控制；針對易混淆中藥的基原鑒定，可采用分子遺傳標記技術(shù)進行鑒定。相關(guān)方法參見中華中醫(yī)藥學會《中藥品質(zhì)評價方法指南》。
2.肝損傷相關(guān)風險物質(zhì)
中藥藥源性肝損傷相關(guān)風險物質(zhì)既包括中藥的原型成份，也包括體內(nèi)生成的藥物代謝產(chǎn)物。目前發(fā)現(xiàn)了多種導致肝損傷的中藥原型成份和代謝成份，如雷公藤（TripterygiumwilfordiiHook.f.）中的雷公藤甲素等二萜類成份、菊三七（Gynurajaponica(Thunb.)Juel）中的野百合堿等吡咯里西啶類生物堿。如果處方含有潛在損肝中藥或相關(guān)成份，建議評估用藥的風險與獲益情況。
3.處方合理性
針對中藥復方所致肝損傷，應結(jié)合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代研究資料，從理、法、方、藥方面對處方合理性進行系統(tǒng)分析，探
尋其可能的肝損傷風險因素。從安全用藥角度，中藥處方需注意“相惡”“相反”等配伍禁忌。其中，“十八反”“十九畏”是中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論對配伍禁忌的重要認識，新藥研制原則上不建議使用“相惡”“相反”的中藥配伍。如果處方涉及配伍禁忌，研發(fā)者需提供必要的研究證據(jù)證實其合理性及安全性，可從化學、生物學等方面分析處方中不同中藥成份之間的不良相互作用。
此外，中藥的用量、用法、品規(guī)、調(diào)劑等也是評估處方合理性的重要方面。
4.給藥方式
給藥方式的改變會影響中藥在體內(nèi)外的吸收、分布、代謝以及有效性和安全性。如改變給藥途徑和劑型，特別是外用改為內(nèi)服、局部用藥改為全身用藥、口服給藥改為注射用藥等，可能增加安全性風險。新型釋藥技術(shù)或新型給藥系統(tǒng)亦可能會增加肝損傷風險。如存在上述情況，研發(fā)者需提供必要的研究證據(jù)證實其合理性及安全性。
（二） 機體因素
1.個體差異
中藥藥源性肝損傷尤其是中藥特異質(zhì)型肝損傷評價應考慮患者機體因素對肝損傷易感性的影響，包括免疫、遺傳、代謝、基礎疾病、中醫(yī)體質(zhì)等。如免疫異?；罨蛎庖吣褪苋毕莸葯C體免疫紊亂狀態(tài)可能增加肝臟對藥物毒性的易感性，從而誘發(fā)中藥藥源性肝損傷。在服用潛在肝損傷風險藥物時,要考察免疫、遺傳和基礎疾病等機體因素對中藥藥源性肝損傷的影響。
2.特殊人群
高齡是藥源性肝損傷的重要易感因素，同時也是慢性藥源性肝損傷的獨立危險因素。兒童對某些藥物的代謝解毒能力相對較低，可能增加肝損傷風險。盡管尚無中藥在妊娠期婦女及胎兒中
的肝損傷風險數(shù)據(jù)，但仍應充分考慮妊娠期婦女應用中藥的安全性風險。
如果所評價的中藥在臨床上可能用于兒童、高齡人群、妊娠期和哺乳期婦女等，建議研究者在臨床前、臨床試驗階段以及上市后評價中注意考察特殊人群的用藥風險，根據(jù)研究結(jié)果在產(chǎn)品說明書中予以說明，指導臨床安全用藥。
3.有基礎肝病的患者
有基礎肝病的患者使用中藥發(fā)生肝損傷時，應注意區(qū)分是藥源性肝損傷還是基礎性肝病再復發(fā)。如果所評價的中藥在臨床上可能用于基礎性肝病患者，建議研究者在臨床前、臨床試驗階段以及上市后再評價中注意考察有基礎性肝病患者的用藥風險，根據(jù)研究結(jié)果在產(chǎn)品說明書中予以說明，指導臨床安全用藥。
（三） 臨床用藥因素
針對不同疾病、患者個體特點，應當重視中藥臨床使用的適應癥、禁忌、劑量、療程、途徑以及特殊人群用藥等對中藥藥源性肝損傷的影響。
1.劑量和療程
中藥的劑量和療程與其安全性密切相關(guān)。中藥臨床超劑量、超療程使用應有安全性研究數(shù)據(jù)支持。對于同一患者或受試者，除了監(jiān)控單一處方的中藥用量外，還應當關(guān)注聯(lián)合用藥或其他疾病治療用藥的中藥用量。
2.方證相應
方（藥）不對證是中藥不合理用藥的常見情形之一，也是誘發(fā)中藥不良反應的重要因素。臨床上應遵循辨證論治的基本原則，規(guī)避不合理用藥。
3.聯(lián)合用藥
聯(lián)合用藥包括中藥與中藥（包括中成藥、湯劑）、中藥與化
學藥、中藥與生物制品等的聯(lián)合使用，除基于醫(yī)生處方的聯(lián)合用藥外，還應特別注意患者自行服用的其他藥品或保健品。
不適宜的聯(lián)合用藥可能會增加中藥藥源性肝損傷風險。在調(diào)查分析中藥相關(guān)肝損傷不良反應時，不能孤立地看待中藥處方的組成、功效及合理性，還應考慮在治療實踐中不同治療手段之間、不同藥物之間的相互作用。如兩種及兩種以上藥物的組成、功效或適應癥相同或相近時，可能增加中藥不良反應風險。
目前我國有相當數(shù)量的中西藥復方制劑，單從藥品名稱上往往難以評判是否含有化學藥成份，還有一些中藥制劑或產(chǎn)品存在非法添加化學藥成份的情況，在中藥藥源性肝損傷風險因素分析時應注意鑒別并加以排除。
（四） 其他因素
不當飲食或環(huán)境因素可能引發(fā)肝損傷或增加部分中藥的肝損傷風險，如酒精、染發(fā)劑、裝修污染和其他環(huán)境毒物等，在中藥藥源性肝損傷風險因素分析時應注意鑒別并加以排除。
四、中藥藥源性肝損傷的相關(guān)風險信號及收集
藥源性肝損傷的風險信號是用于指示肝臟損傷或功能異常的指標，主要包括臨床癥狀、體征、生化指標、肝臟組織病理表現(xiàn)、影像學改變和生物標志物等。風險信號來源包括：文獻查考、臨床前安全性評價、上市前臨床試驗、上市后不良反應監(jiān)測以及安全性相關(guān)的使用經(jīng)驗等。充分收集中藥藥源性肝損傷的風險信號，有助于實現(xiàn)中藥藥源性肝損傷風險的早發(fā)現(xiàn)、早防控。
（一） 中藥藥源性肝損傷的相關(guān)風險信號
1.臨床癥狀及體征
藥源性肝損傷臨床表現(xiàn)輕重不一，部分患者可無明顯的臨床不適。常見的臨床表現(xiàn)包括乏力、食欲減退、惡心、厭油、小便深黃或褐、上腹部脹痛、肝區(qū)不適等，有時可伴發(fā)熱、皮疹，病
情嚴重者可有凝血功能障礙（如柏油樣便），甚至昏迷等表現(xiàn)；病情輕者可無明顯體征，病情嚴重者可出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染、面色晦暗、肝掌、腹水征、腹壁靜脈曲張等。
2.主要生化指標
藥源性肝損傷相關(guān)的主要指標有反映肝細胞損傷的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），有反映膽管損傷的堿性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），有反映肝臟功能障礙的血清總膽紅素（TBil）、白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）以及國際標準化比值（INR）等。
3.肝組織病理表現(xiàn)
肝組織病理表現(xiàn)包括肝細胞變性壞死、炎細胞浸潤、纖維組織增生、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變。菊三七、歐洲千里光（SeneciovulgarisL.）等引起的藥源性肝損害表現(xiàn)出相對特異的肝組織病理特征，可導致肝竇阻塞綜合征（HSOS）/肝小靜脈閉塞征（HVOD），典型病理表現(xiàn)為以肝小葉Ⅲ區(qū)為主的肝竇擴張、充血、血栓；肝細胞腫脹、壞死、肝板萎縮；肝內(nèi)小靜脈內(nèi)膜下纖維增生，管壁增厚，管腔狹窄。
4.影像學改變
B超、計算機斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）等影像學檢查可作為藥源性肝損傷風險信號收集的輔助手段。急性肝損傷患者肝臟B超多無明顯改變或僅有輕度腫大，急性肝衰竭患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。慢性患者可有肝硬化、脾臟腫大與門脈高壓等影像學表現(xiàn)。CT/MRI對于菊三七等引起的HSOS/HVOD有較大診斷價值，可見肝腫大，增強的門脈期可見地圖狀改變，肝靜脈顯示不清，腹水等。肝臟瞬時彈性成像檢查可反映肝臟硬度改變。
5.生物標志物
目前尚未有公認的可用于藥源性肝損傷鑒別診斷的生物標志物，但特異性生物標志物的篩選和開發(fā)是藥源性肝損傷臨床評價值得期待和鼓勵的。研究較多且有一定價值的生物標志物有：細胞角蛋白18（CK-18）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、微小核糖核酸122（miR-122）、谷氨酸脫氫酶（GLDH）、腎損傷分子1（KIM-1）以及集落刺激因子1（CSF-1）等。對乙酰氨基酚（APAP）
-半胱氨酸加合物（APAPA）對APAP引起的肝損傷具有特異性，可用于摻雜有APAP的中藥復方制劑肝毒性成份的鑒別，但臨床檢測不便，目前僅限研究應用。
（二） 中藥藥源性肝損傷風險信號的收集
中藥藥源性肝損傷風險信號的收集應貫穿藥品研發(fā)、生產(chǎn)和使用的全過程。新藥研制方、藥品上市許可持有人等相關(guān)機構(gòu)和人員應從文獻信息、臨床前安全性評價、臨床試驗及上市后評價等方面收集中藥藥源性肝損傷風險信號，充分利用我國各級藥品不良反應和合理用藥監(jiān)測機構(gòu)、醫(yī)療和科研機構(gòu)等藥品安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，全面了解其安全性潛在風險。
1.基于文獻、經(jīng)驗或媒體的中藥藥源性肝損傷風險信息收集
通過調(diào)研，發(fā)現(xiàn)所評估中藥如存在以下情況，在臨床前安全性評價、上市前臨床試驗和上市后不良反應監(jiān)測中應重點關(guān)注其可能的肝損傷風險。
（1）文獻記載有肝損傷風險的中藥及其親緣關(guān)系相近的中藥品種；
（2）含有與文獻或已知數(shù)據(jù)庫中肝損傷風險物質(zhì)相同或相似結(jié)構(gòu)的中藥；
（3）國內(nèi)外藥用或食用經(jīng)驗提示有肝損傷風險的中藥或草藥；
（4）國內(nèi)外媒體信息提示有肝損傷風險的中藥或草藥。
2.基于臨床前安全性評價的中藥藥源性肝損傷風險信號收集
臨床前毒理學評價是肝損傷風險信號收集的重要環(huán)節(jié)。臨床前安全性評價需按照人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）的要求，進行基礎毒性、靶器官毒性、毒性作用機制與藥（毒）代動力學研究，尤其應密切關(guān)注肝臟功能相關(guān)的生化指標和病理改變等。對臨床前安全性評價已獲知肝損傷風險的藥物，應注意收集其風險物質(zhì)、肝損傷類型、作用機制和量-時-毒
-效關(guān)系等研究數(shù)據(jù)。還應關(guān)注實驗動物個體差異、種屬差異以及在不同病證模型上的肝損傷風險差異。針對中藥引起的特異質(zhì)型藥源性肝損傷，應考慮收集基于病證模型或易感模型的肝損傷研究數(shù)據(jù)。
3.基于臨床的中藥藥源性肝損傷風險信號收集
無論在上市前臨床試驗還是在上市后臨床應用階段，均要注意收集與中藥藥源性肝損傷相關(guān)的所有可能信息。在臨床上除收集患者年齡、性別、民族、體質(zhì)、過敏史、飲酒史、基礎疾病史等信息外，應重點收集患者肝損傷臨床表現(xiàn)及詳細的服藥史。具體可參照《中藥藥源性肝損傷調(diào)查報告表》（參見本指導原則附表1）。
患者用藥史包括所用的藥物種類、處方組成、用法用量、療程等信息，特別要注意厘清用藥與發(fā)病的時序關(guān)系等。正在服用的化學藥、生物制品、保健品、食品等信息也要詳細收集，為鑒別診斷與合并用藥肝損傷診斷提供依據(jù)。對于用藥史的時限，主要以6個月內(nèi)的用藥為主，必要時可延長到1年及以上。此外，還要注意收集是否存在藥不對證等不合理用藥情況。
五、中藥藥源性肝損傷的臨床診斷
中藥藥源性肝損傷缺少特異性診斷指標，主要采取排除性診
斷?？蓞⒄罩腥A醫(yī)學會《藥物性肝損傷診治指南》和中華中醫(yī)藥學會《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，通過細致了解病史（特別是用藥史）、體格檢查、病原學檢查、免疫學檢查、遺傳學檢查、生化學檢查及影像檢查等，以與其他原因引起的肝病進行鑒別。肝臟病理組織學檢查對藥源性肝損傷的診斷和鑒別診斷，特別是與自身免疫性肝病的鑒別診斷，具有重要意義。對于疑似診斷為中藥藥源性肝損傷的病例，建議由肝病和臨床藥學專家共同會診。
（一） 鑒別診斷
需要注意鑒別的肝病主要有：各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、免疫球蛋白G4（IgG4）相關(guān)疾病，以及肝豆狀核變性（Wilson?。?、α-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等遺傳代謝性肝病。膽汁淤積型藥源性肝損傷患者應注意與肝內(nèi)外膽管阻塞如結(jié)石、腫瘤、肝吸蟲病等疾病進行鑒別。
需要注意鑒別的其他易混淆疾病主要有：EB病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等非嗜肝病毒感染，布加氏綜合征、急性小葉中心細胞缺氧壞死（缺氧性肝炎）等血管疾病，以及甲狀腺功能亢進等。應排除細菌等其他病原體感染、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。此外，還應與工業(yè)、生活環(huán)境毒物或食物中毒等鑒別區(qū)分。
（二） 臨床分型
常見的臨床分型包括肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，其中肝細胞損傷型是藥源性肝損傷最常見的臨床類型。臨床上主要根據(jù)臨床表型及血清ALT、ALP和R值進行判斷，其中R=（ALT實測值/ALTULN）/（ALP實測值/ALPULN），ULN是指正常值上限。
（1）肝細胞損傷型：R≥5；
膽汁淤積型：R≤2；
（3）混合型：2＜R＜5。
近年趨向于應用新R值（newR，nR），亦即取“ALT實測值/ALTULN）”和“AST實測值/ASTULN”之較高比值者計算的比值。
2015年中華醫(yī)學會《藥物性肝損傷診治指南》增加了肝血管損傷型。其典型代表是服用菊三七等引起的HSOS/HVOD，損傷靶細胞可為肝竇、肝靜脈及門靜脈的內(nèi)皮細胞。
（三） 臨床分期
根據(jù)病程的不同可分為急性和慢性，其中急性肝損傷起病急，肝功能恢復較快，通常發(fā)病6個月內(nèi)肝功能可恢復到發(fā)病前水平；慢性肝損傷指發(fā)病6個月后，肝功能未恢復到發(fā)病前水平，或出現(xiàn)慢性肝損傷或門脈高壓的癥狀、體征、影像學和組織學證據(jù)。
（四） 嚴重程度分級
建議參照中華醫(yī)學會《藥物性肝損傷診治指南》及中華中醫(yī)藥學會《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》進行評估，嚴重程度分級見下表。
