發(fā)文機關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局
發(fā)文日期2018年08月16日
時效性現(xiàn)行有效
施行日期2018年08月16日
效力級別部門規(guī)范性文件
陳超委員：
您提出的關(guān)于簡化體外分子診斷試劑注冊臨床試驗資料的提案收悉，現(xiàn)答復(fù)如下：
您提出原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了多項體外診斷試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則，在臨床評價部分均要求提供“聯(lián)合用藥評價臨床試驗”資料的內(nèi)容，建議區(qū)分“首個注冊”和“非首個注冊”產(chǎn)品，在保證試劑安全有效，風(fēng)險可控的原則下，簡化申報資料要求。
2017年12月和2018年2月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局分別發(fā)布了《人表皮生長因子受體2基因擴增檢測試劑盒（熒光原位雜交法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《人表皮生長因子受體（EGFR）突變基因檢測試劑（PCR法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，其中的臨床評價部分提出了需提供“藥物關(guān)聯(lián)臨床研究資料”。
對該類產(chǎn)品提出“藥物關(guān)聯(lián)臨床研究資料”是基于這兩個產(chǎn)品作為腫瘤個體化伴隨檢測試劑，在臨床上主要用于不同類型癌癥的個體化治療用途。伴隨檢測試劑是對成功選擇患者進行治療所必需的檢測試劑，能夠區(qū)分可能的應(yīng)答者與無應(yīng)答者、鑒別不良事件的高風(fēng)險患者、選擇合適的劑量，以期達到安全有效地使用該藥物進行治療的目的。考慮到該類產(chǎn)品在臨床使用中要達到的目的和使用的風(fēng)險，參考國外（如美國食品藥品管理局）同類產(chǎn)品審評審批的要求，故在指導(dǎo)原則提出了藥物關(guān)聯(lián)臨床研究的要求。
對于包括該類產(chǎn)品在內(nèi)的所有醫(yī)療器械產(chǎn)品，我局始終根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險開展審評審批工作，綜合評價產(chǎn)品的安全有效性。目前我局在審評審批過程中對所有產(chǎn)品均已經(jīng)進行了是否屬于首次注冊，以及國內(nèi)首次還是全球首次的區(qū)分。技術(shù)審評過程中會結(jié)合相關(guān)產(chǎn)品是否屬于“首次注冊”產(chǎn)品以及具體產(chǎn)品預(yù)期用途和適用人群等方面的因素，綜合考慮產(chǎn)品風(fēng)險，提出安全、有效性的評價要求。這些考慮也體現(xiàn)在上述產(chǎn)品的注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則中：
一、 《人表皮生長因子受體（EGFR）突變基因檢測試劑（PCR法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》
人表皮生長因子受體（EGFR）檢測試劑作為腫瘤個體化伴隨檢測試劑，主要用于人非小細胞肺癌（NSCLC）個體化治療。個體化治療的成功取決于準(zhǔn)確的診斷，如果檢測試劑性能差，在特定的治療使用情況下未被正確驗證，則可能對治療方式選擇產(chǎn)生影響。例如，如果檢測結(jié)果不正確，可能會將不適當(dāng)?shù)乃幬镉糜诨颊?，從而?dǎo)致傷害或不會受益。
考慮不同產(chǎn)品的情況，以及國內(nèi)外是否已有相關(guān)上市產(chǎn)品的情況，指導(dǎo)原則中給出了如下三種不同藥物關(guān)聯(lián)臨床研究的路徑：
（一）根據(jù)目前伴隨診斷研究國際常見的做法，配合藥物共同進行臨床研究，即在藥物臨床研究中同時考察申報試劑的臨床性能。
（二）進行橋接試驗，在無法進行或有可替代的臨床研究時，可使用已經(jīng)經(jīng)過藥物臨床研究的樣本，同時，采用已上市的產(chǎn)品進行對比。
（三）還可采用其他合理驗證預(yù)期目標(biāo)人群的臨床研究方法，如部分或全部經(jīng)過特定腫瘤藥物治療的患者人群，選用已經(jīng)聯(lián)合特定腫瘤藥物臨床研究的體外診斷試劑作為對比方法，考核試劑檢測結(jié)果。
二、 《人表皮生長因子受體2基因擴增檢測試劑盒（熒光原位雜交法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》
對于采用原位雜交法檢測人表皮生長因子受體2基因擴增的產(chǎn)品，境外（如歐美國家）已有充分聯(lián)合相關(guān)藥物（如赫賽汀）進行臨床評價的伴隨診斷試劑上市，如DAKO、羅氏、雅培的產(chǎn)品，而境內(nèi)尚無聯(lián)合相關(guān)藥物進行臨床評價的伴隨診斷試劑上市。指導(dǎo)原則中臨床試驗中聯(lián)合藥物評價的部分，在制訂過程中考慮到赫賽汀已在境內(nèi)外臨床應(yīng)用多年的實際情況（1998年美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于乳腺癌靶向治療，2005年增加胃癌的適用范圍），藥物與其作用靶點之間關(guān)聯(lián)性已經(jīng)過了充分臨床實踐驗證，故對這類產(chǎn)品根據(jù)預(yù)期用途提供了一致性評價或者聯(lián)合藥物評價兩種評價路徑：
（一）如申請人申報的產(chǎn)品，臨床僅用于對特定腫瘤患者HER2基因擴增情況的檢測，其檢測結(jié)果僅供臨床參考，不作為患者個體化治療的唯一依據(jù)。則申請人可選擇已批準(zhǔn)上市且經(jīng)充分聯(lián)合藥物臨床評價的對比試劑或參考方法開展一致性評價。
（二）如申請人申報具體藥物的伴隨診斷產(chǎn)品，明確臨床用于指導(dǎo)患者的個體化治療，申請人則應(yīng)針對該用途聯(lián)合藥物進行臨床評價。申請人可參考人表皮生長因子受體（EGFR）突變基因檢測試劑（PCR法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則中所列舉的三條路徑評價試劑檢測結(jié)果與用藥后臨床效果之間的相關(guān)性。
三、 《人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測及基因分型試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則》
指導(dǎo)原則中無與“聯(lián)合用藥評價臨床試驗”的相關(guān)要求。
綜上，對于藥物伴隨診斷的產(chǎn)品，雖然在相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指南文件中并未明確提出“首個注冊”和“非首個注冊”的概念，但在審評過程中會依據(jù)同類產(chǎn)品已上市應(yīng)用的情況（即“首個”或“非首個”）以及具體產(chǎn)品預(yù)期用途和適用人群等因素進行綜合考慮，對于已應(yīng)用多年、診斷效能明確，檢測結(jié)果僅供臨床參考，不作為患者個體化治療的唯一依據(jù)的檢測產(chǎn)品，無需進行聯(lián)合藥物評價，僅需進行產(chǎn)品性能一致性評價。對于臨床應(yīng)用較新，聯(lián)合用藥效果需進一步評價的產(chǎn)品，在進行“聯(lián)合用藥評價”時，指導(dǎo)原則給出了不同的評價路徑，包括采用藥物聯(lián)合試驗、“橋接試驗”以及其他合理驗證預(yù)期目標(biāo)人群的臨床研究方法等不同的臨床研究路徑，證明產(chǎn)品作為伴隨診斷產(chǎn)品的安全有效性。
在生命科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展、基因科學(xué)突飛猛進的今天，精準(zhǔn)醫(yī)療的理念和實踐正在逐漸被普及，精準(zhǔn)治療的前提是獲得精準(zhǔn)的診斷，因此，近年來與個體化治療其緊密相關(guān)的伴隨診斷產(chǎn)品獲得了巨大的發(fā)展。這一方面給廣大患者帶來更多的選擇，但另一方面也給體外診斷試劑的管理工作帶來了全新的課題。下一步，我局將結(jié)合國際最新的管理理念，總結(jié)我國對該類產(chǎn)品的審評審批的經(jīng)驗，充分考慮各方面的意見與建議，逐步形成我國對伴隨診斷類產(chǎn)品更統(tǒng)一完善評價要求。
感謝您對醫(yī)療器械監(jiān)管工作關(guān)注和提出的寶貴意見。
國家藥品監(jiān)督管理局
2018年8月16日
